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作者：

RonaldH.Silverman,1,2RakshaUrs,1ArindamRoyChoudhury,3TimothyJ.Archer,4MarineGobbe,4andDanZ.Reinstein1,4,5

1DepartmentofOphthalmology,ColumbiaUniversityMedicalCenter,NewYork,NewYork2F.L.LizziCenterforBiomedicalEngineering,RiversideResearch,NewYork,NewYork3DepartmentofBiostatistics,ColumbiaUniversityMedicalCenter,NewYork,NewYork4LondonVisionClinic,London,UnitedKingdom5CentreHospitalierNationald’OphtalmologiedesQuinze-Vingts,Paris,France

目的：发明与评估一种自动电脑算法，可以仅根据上皮与基质厚度数据区分正常角膜与圆锥角膜。

方法：通过扫描作为实验对象的地形图结合断层扫描检查诊断出的只正常眼睛与74只圆锥角膜眼睛，用Artemis-1超高频超声arc-scans生成它们的角膜上皮与基质地图。圆锥角膜的严重程度是根据角膜前表面曲率、最薄角膜厚度与折射误差进行分级的。电脑地图分析可生成任意一只实验眼睛的项特征。用逐步线性判别分析(LDA)和神经网络分析(NN)进一步根据这些选择的特征组合建立多变量模型正确进行案例分类。每一分类都可以确定敏感性、特异性以及应试者操作特征曲线下面积（AUC）。

结果：逐步LDA可建立6个变量的模型，给出%的AUC这个可以完全区分圆锥角膜与正常角膜的指标。留一法分析可给出99.2%的特异性和94.6%的敏感性。神经网络验证法利用同样这6个变量的模型，从而可以在交叉验证集中得到%的AUC。测试集的结果则是在10次测试中平均得到99.5%±1.5%特异性与98.9%±1.9%的敏感性。LDA的函数值与圆锥角膜的严重等级相关。

结论：结果表明圆锥角膜的上皮改变情况是区分普通角膜与重度圆锥角膜的独立方式。

关键词：圆锥角膜,角膜测厚,超高频超声,角膜上皮

圆锥角膜是一种进展性非感染性的角膜营养不良，表现为角膜变薄与角膜锥形改变。它可能导致激光屈光手术后的角膜扩张,1,2因此能否准确检测出早期的圆锥角膜也是出于非常重要的安全考虑。圆锥角膜在白种人中的患病率大约是1/。3而在屈光手术中发现的未诊断处理的圆锥角膜病例要远远高于这一数量，而且由圆锥角膜发展造成的散光，通过隐形眼镜或眼镜矫正要更为不易，这也就是为什么这些患者会考虑进行屈光手术。4圆锥角膜筛查的挑战在于高敏感性，但是同样结合更高的特异性可以减少被拒绝手术的非典型正常患者。在过去的30年中，为了发明更好筛查早期圆锥角膜的方法，研究者们投入了巨大的努力。在年，Klyce5评论了从数字化角膜镜图片生成的角膜表面地形图并且展示了和正视眼相比圆锥角膜球面严重的扭曲。90年代开始，出现了角膜计为基础的设备生成的前表面地形图和曲率，使用这些设备进行的圆锥角膜筛查也被展示出来。6–9在90年代中期，出现了商业化的狭缝断层扫描摄影术，可以进行角膜厚度与角膜双面的特性描述。它们是Orbscan(BauschLomb,Rochester,NY)狭缝扫描系统10–12以及后来的PentacamScheimpflugbased系统。13,14波前评估15与眼反应分析仪16这个时候已经开始作为检测早期圆锥角膜的手段。现在屈光手术中圆锥角膜筛查的标准根据手术不同也不一样，但是总体上来说标准包括临床病史、角膜测厚、地形图与断层扫描。17地形图和断层扫描评估已经从以前的定性观测8升级到了定量测量，很多参数都可以帮助分辨正常眼睛与圆锥角膜。18,19一些统计数据以及基于机器的模型与电脑学习模型都被应用于圆锥角膜检测，并且还可对前后表面的地形图进行自动系统扫描，整个角膜的断层扫描也得到了发展。7,20–26尽管这些方法都改进了圆锥角膜筛查的有效性，但是还是存在一些模棱两可的情况，使医生不能做出自信的判断。除开这些地形图与断层扫描分析获得的参数再增加一些量化参数有可能能够改进筛查结果。角膜上皮和基质厚度的数据就代表了这样一个独立的参数。Reinstein等人27就说明了从高频超声扫描得来的角膜厚度信息是如何回应基质下不规则产生改变的，例如LASIK消融区域的上皮厚度会相应增加。共聚焦显微镜28，光学相干断层成像(OCT),29超声,30与裂隙光学测厚仪31所得到的结果也是类似的。在描述了正常上皮32和基质厚度33这些信息后,Reinstein等人34报告称圆锥角膜有一个甜甜圈形的上皮模式，特征就是会出现局部锥形基质表面补偿性变薄而周围环形部分增厚的现象。这个研究也在Vinciguerra等人35的研究中得到证实和支持。Vinciguerra等人35报告称去上皮（角膜交联前）的圆锥角膜前曲率比起上皮完整的曲率要高。Li等人36在最近的研究中也证实了这一结论，他们根据频域OCT数据描述了正常眼睛上皮角膜厚度模式与圆锥角膜的不同，虽然数据差别仅在中央直径6-mm的范围之内。Reinstein等人37提出早期圆锥角膜上皮改变的程度可能已经足够在前表面地形图上掩盖掉基质表面的改变,但是它还是能够作为早期疾病诊断指标。在这个研究中,我们设计了以上所说的用于捕捉圆锥角膜眼睛上皮与基质厚度地图模式的一系列量化参数。仅仅根据上皮与基质厚度地图，我们评估了多元化分类器区分正常与重度圆锥角膜的有效性。这项研究代表了上皮厚度数据作为数量参数的第一步，通过已知的圆锥角膜实验已经给出了该观点的证据；第二步应该就是将算式应用到那些模棱两可的案例中，这是我们未来研究的方向。方法

我们随机选择和分析了个正常实验对象的一只眼睛与74位到伦敦眼科诊所接受屈光矫正手术的圆锥角膜患者的眼睛。所有实验对象都使用Artemis-1(ArcScan,Inc.,Morrison,CO)超高频(VHF)数字超声进行了扫描。

所有患者都进行了术前检测，检查内容包括屈光、logMAR矫正距离视力(CDVA)(CSV-0)、用一滴1%托吡卡胺溶液进行睫状肌麻醉后的屈光检查。断层扫描使用的是OrbscanII，而地形图与模拟角膜计读数(K)是用Atlas角膜地形图仪进行测量的。动态瞳孔测量法使用的ProcyonP瞳孔计。波前评估用的是WASCA象差仪。我们用Corneo-GagePlus(50MHz)手持超声测厚仪(Sonogage,Cleveland,OH)进行单点测厚，进行至少10次连续中心角膜测量。用Artemis-1技术测量三维的上皮、基质与整个角膜中央厚度直径为8到10mm。圆锥角膜诊断的标准就是(a)患者之前被诊断为圆锥角膜(b)患者的诊断可被圆锥角膜的临床表现证实，例如裂隙灯下的微观征兆，角膜地形改变，较高的折射散光，减少的CDVA，对比灵敏度以及明显的高阶相差，特别是彗形像差。这些人群囊括了这个疾病不同阶段的患者，从地形图上无可争议的圆锥角膜但在裂隙灯下找不到微观征兆的轻度到裂隙灯下微观征兆十分明显如有Vogtstriae或是明显角膜变薄，已经需要进行角膜移植的重度。在一个患者的第二只眼睛可能有圆锥角膜的情况下(例如不能确诊是圆锥角膜)，这第二只眼睛就被排除在外。那些患有透明边缘角膜变性或是有除扩张变性或积水之外角膜疾病的患者眼睛(例如角膜瘢痕)也被排除在外。隐形眼镜佩戴者(65%正常45%圆锥角膜)并没有被排除在外;但是,绝大部分实验对象都在合适的清除期内未佩戴隐形眼镜(例如,1周不佩戴软性隐形眼镜还有十年中有一个月不佩戴硬质隐形眼镜)。总的来说，只有正常眼睛中的8%和27%的圆锥角膜患者在清除期期间有佩戴他们的隐形眼镜。圆锥角膜是通过Krumeich分级标准38进行分级的，它是由平均前曲率K读数，最小角膜厚度和折射误差决定的。本研究遵循赫尔辛基宣言的原则。数据的研究、分析、发表都已经获得患者的许可。该研究在西方制度审查委员会以及哥伦比亚大学医学中心机构审查委员会批准下进行。Artemis-1扫描与后处理患者以坐姿进行Artemis-1扫描。眼睛通过注入普通盐水的腔室在声觉上与聚焦50-MHz超声换能管耦合。通过患者注视固定光源，扫描可固定于中心顶点。图像是由垂直入射光照射到焦平面后同步相机拍摄到的瞳孔与调整后的最大回声振幅决定的。我们可以以大约与角膜曲度匹配的弧度移动超声换能管，由此保持角膜始终在聚焦区域上。相位解析回波信号数据是通过4次经向B型超声扫描(向量，弧度)完成的，增量为，由8条半经线组成。这些扫描数据可用我们实验室研发出来的ArtPro软件进行分析。ArtPro可以处理检查中存储的数字相位解析超声数据，每一份扫描记录中都包含几何参数。软件可以自动识别角膜表面，用Fourier法(解卷积与分析信号包络检波)处理每条扫描线，从而最准确地决定前后表面与Bowman膜的位置。23从这些数据中，使用持续的m/s音速的音波可将延时测量值转化为厚度值，在每条扫描线下决定上皮与基质的厚度。径向插值函数可应用于建立10-×10-mmCartesian模型(有序的水平方向上从颞侧到鼻侧)来在0.1-mmsteps中描述上皮与基质厚度。特征抽取上皮与基质厚度地图是用MATLAB版本7.11(TheMathWorks,Inc.,Natick,MA)进行处理的。地图是通过平均-μm-直径点变得平顺。我们对3.5-mm为半径的中心扫描区域(例如,固定眼睛的同轴角膜顶点)进行处理来做特征抽取。特征包括角膜、上皮与基质厚度的最大最小值以及位置，还有Reinstein等人34提出的作为圆锥角膜特征的上皮模式自动检测。其特征就是上皮中心变薄而周围变厚。为了突出这一模式的特征，6个0.5-mm-厚(外–内半径)的环在上皮最薄点被标记画出。每一个环的平均上皮厚度，标准偏差(SD)，每个环的平均厚度之间的区别还有六个环绝对和标准SD单位下的中心及最小上皮厚度被计算出来。六个环的平均上皮和基质厚度的渐变梯度同样也被计算出来。我们同时确定了上下象限的环形部分的厚度。我们总共提取了个变量。表1是所有变量的总结。表1.为区分正常与圆锥角膜从分层角膜测厚地图中提取并输入逐步多元分析的参数数据分析

统计程序是使用IBMSPSSStatis-tics,版本21(IBMCorp.,Armonk,NY)进行操作的。我们使用已知的分类(普通对比圆锥角膜)进行逐步线性判别分析，所有变量数值都作为输入值。判别分析逐步变量选择程序设计是建立一系列参数，结合这些参数可以在数据上对分类器做出巨大的独立贡献。我们使用的输入几率标准为P=0.01，而不是默认的P=0.05，这样通过给出大量变量这个过程会变得特别严密。我们使用合并协方差模型，两组之间的先验分类几率将会是等同的。根据判别函数输出以及确定的ROC曲线下面积(AUC)，我们应用应试者操作特征(ROC)分析。分析中还包括一种留一验证程序来预估分类器的未来表现。

接下来还进行了神经网路分析来评估非线性分类器的相对有效性。我们使用径向基核多层感知器，用逐步线性判别分析选择的相同的变量作为输入，用诊断结果作为输出。变量值在输入神经网络前都是标准的，输入后再与平均值做减法与SD做除法。分析将数据库分为交叉验证集与测试集。其中包括任意分别选择的70%与30%的案例。两集的敏感性和特异性得到确定；但是交叉验证集的分类精确度可能受到过度拟合的影响，而验证集的表现又会反应到分类器如何应用到未知案例。整个分析，包括ROC分析都重复了十次，每次用的都是任意选择的不同的测试与交叉验证集和任意的初始联系权数。最后，我们又对交叉验证集中所有的案例进行了分析。受限于所有数据，这个过程可以生成一个分类器，但是由于没有独立的测试集，它不能够对未来表现进行评估。

通过确定由Krumeich分级决定的正常实验对象与患有圆锥角膜的实验对象的平均线性判别函数值，我们检查了线性判别分类器对圆锥角膜严重性的依赖。

结果

图1是一只正常眼睛和一只圆锥角膜眼睛上皮与基质厚度地图的一个范例。图2是平均每一人群中所有实验对象后生成的上皮与基质厚度地图。

图1.代表正常与圆锥角膜的上皮与基质厚度地图范例。水平标尺(x)由颞侧(T)绘到鼻侧(N)。在普通的眼睛中，下方增厚最多为60μm，中心则约为52μm。基质中心是最薄的。在圆锥角膜的眼睛中，最明显的上皮缺损在距中心以下1mm的地方，上皮厚度经测量仅为35μm。以缺损处为中心的周边增厚，上方最厚处为70μm。与上皮缺损对应的基质处也出现缺损，厚度大约为μm。图2.平均所有正常眼睛(n=)与圆锥角膜(n=74)眼睛的上皮与基质厚度地图。水平(x)标尺从颞侧(T)绘制到鼻侧(N)。平均下来的地图与图1所示代表的眼睛模式大概相同。平均的正常眼睛地图显示的上皮更为平顺，下方稍有增厚。T正常眼睛的基质也更为平滑和对称。对比起来，平均的圆锥角膜眼睛地图显示下颞侧出现缺损，特征为上皮变薄，而周围环状地区上皮增厚。基质与上皮对应大约同样的位置同样也出现了变薄的缺损现象。

逐步线性判别分析产生了一个由六个变量（表2）组成的模型，其中x2为.0(P0.)。正常与圆锥角膜标准判别函数值结果没有交叉，圆锥角膜中值的范围-5.到-0.，正常角膜范围为0.到3.，而且这同样反应在%的AUC上。线性判别分类得出的敏感性为95.9%，特异性为%。留一法验证分析中，连续每一案例都做未知处理，得出的敏感性为94.6%，特异性为99.2%。

表2.逐步线性判别分析选择输入多元化模型的变量和它们在判别正常角膜与临床圆锥角膜上单变量统计的重要性

表3.逐步线性判别与神经网络模型结果

确认结果指的是判别分析的留一分析与神经网络测试集的结果。神经网络10次重复分析平均为±1SD。每一个分析的初始条件都是随机选择的,包括交叉验证集(70%的案例)和测试集(30%的案例)，最后一行除外(NN0)，这样所有案例都在交叉验证集之中了。

在10次实验中,神经网络AUC平均%±0.0%，分类的敏感性和特异性分别为99.4±0.9%和99.9±0.4%。验证集的敏感性与特异性平均分别为98.9±1.9%和99.5±1.5%。当所有案例都进入交叉验证集后，就能保证%分类的精确度。

线性判别分析与神经网络的敏感性与特异性都总结在表3中。图3为正常角膜的平均厚度地图与每个圆锥角膜分级，由它得出的结论是随着圆锥角膜严重程度增加，与正常的定性偏差也会随之增加。平均每一组的判别函数值都在表4中并在图4中绘制出来。圆锥角膜的4级的方差分析显示，间隔很大呈任意分布(F=8.53,P0.)。判别评分对正常的眼睛来说是正值，而圆锥角膜严重级数越高负值越大(Spearman’srho?0.,P0.)。

图3.所有正常角膜与每一级圆锥角膜(KC的平均上皮厚度)。即使是第一级KC，与正常上皮分布的距离差别也很明显，但是随着严重程度的增加，它会越来越明显。表4.平均判别函数得分和使用Krumeich分级的正常眼睛案例（0级）与从1级到4级的圆锥角膜案例的标准方差讨论

本研究的目的是设计出一种仅依据上皮与基质厚度数据就能自动得出计算机算法区分正常角膜和圆锥角膜的方法并进行评估。我们之前的研究说明了高分辨率超声数字扫描得到的上皮与基质厚度地图用于定性分析可以帮助我们区分圆锥角膜与非典型正常角膜。34在这个研究中，我们说明结合结合上皮与基质层的定量分析可以提供独立信息使我们能够自动区分圆锥角膜和正常角膜。

我们比较了线性判别分析与神经网络分类。逐步线性判别分析在生成简化与确定的分类器上十分有优势，但是仅仅限于在线性可分的情况下。尽管圆锥和正常角膜之间的判别得分并没有重叠，但是这个分类并不是完美的，它是由Gaussian分布,协方差矩阵等式,和输入这个参数过程的组成员的先验概率的模型假设决定的。神经网络在区分非线性可分类上十分具有优势，但是它不可以直接支持逐步变量选择的方法，并且在结果上不具有决定性。这是因为，最终的模型由随机初始条件的梯度下降决定的(连接权值与交叉验证子集)。线性判别函数值使正常眼睛与圆锥角膜眼睛分开而不产生重叠。尽管由于Gaussian与Bayesian模型假设，分类器产生的结果并不是完美的。神经网络则没有受到模型假设的那么多限制，因此它的分类结果要比线性判别分析要好，当所有的案例都在集内时它分类的精确度是完美的。

早期圆锥角膜检测系统使用源自Placido的摄像，圆锥角膜地图是由几个研究这设计的。结合中心K值，I–S值(上–下不对称的表述)与SRAX(最陡倾斜辐射轴)，Rabinowitz39提出了自动检测圆锥角膜的指数。在,年Rabinowitz和Rasheed18提出，使用从K值、I–S,SRAX,和AST（量化常规角膜散光）的产物可以得到KISA%的指数，而它具有%的敏感性和98%的特异性来判别临床圆锥角膜。Maeda等人7结合了可提供89%敏感性（缺少一个移植的角膜）和验证集特异性为89%的另外8个指数，发明了一个专业的系统。Mahmoud等人26使用锥形位置和大小指数实现了正常眼睛和已经临床诊断为圆锥角膜的眼睛构成的验证集的%敏感性与特异性。Smolek和Klyce20也提出过通过10个地形指数训练神经网络，从而达到自动检查临床圆锥角膜%的精确度。在早期以Placido为基础的研究之中，一个潜在的混淆因素就是分类仅仅部分依赖前表面曲率。在当前的研究中，案例通过临床、地形图与断层扫描的方法进行分类，但是完全依赖与上皮与基质地图的技术仍然需要被评估。

前曲率地图可能会错过某一些前期的改变，而这些改变可以通过测高系统检测出来，例如狭缝扫描为基础的Orbscan和旋转Scheimpflug为基础的Penta-cam。40这些最合适前表面或后表面的球面差别往往在描绘扩张性改变时特别有用。这些系统也提供了角膜地形图得不到的角膜厚度地图信息。角膜最薄位置从原来的中心位置偏离，可能是圆锥角膜最初期的一个指示信号。

有一些研究利用角膜地形图和狭缝扫描11,41和cheimpflug系统13,14,42–44的测厚能力发明了改进检测早期圆锥角膜的方法。特别的是，Belin-Ambrosio显示的PentacamScheimpflug系统可以提供一个具体的量化测量集，可以描绘角膜前后表面的特征以及检测角膜扩张性改变产生的角膜厚度的变化情况。13,24,45

尽管本研究是用超高频超声进行的，最近研究表明频域OCT可以对中心角膜上皮基质层进行拍摄成像和测量。46,47这个科技生成的上皮地图最近也发表在Li等人36的研究中，它可以区分正常角膜与重度圆锥角膜，这与我们先前的观察结果和现在的发现是一致的。尽管Artemis的技术现在还没有商业化，可是现在研究中所提出的方法是可以被使用或是与OCT或其它测量上皮和拍摄上皮图像的设备并用的。

在本研究中,大部分角膜正常和患有圆锥角膜的实验对象都佩戴了隐形接触镜。在大多数案例中，使用隐形眼镜与进行扫描之间有一个清除期不佩戴隐形眼镜，特别是普通眼镜(92%)，因为普通眼睛上皮改变产生误导的几率是最高的。尽管佩戴传统的隐形眼镜，特别是扭曲可能造成上皮的改变，而我们的发现证明这样的改变并不足以阻碍区分正常角膜与重度圆锥角膜。这在Li等人36的OCT研究中也是一样的，所以隐形角膜佩戴者不会排除在外。在今后早期圆锥角膜的研究中，我们需要更多地评估上皮厚度的细微改变，但是佩戴角膜接触镜的影响也必须考虑在内。

图4.判别函数值箱线图对比圆锥角膜严重程度级数。0级代表正常的实验对象。1级到4级是根据Krumeich分类法进行划分的，如表4定义。箱子代表的是中位数值±1四分位数(水平线),线行代表的是每一组全范围的值，圆圈代表的是异常值。

尽管现在的研究仅限于设计算式算法来区分普通眼睛与临床上确诊的圆锥角膜(两组),不过我们还是发现结果得出的判别函数与根据圆锥角膜严重程度分级的组呈正相关的关系。即使是1级圆锥角膜都与普通角膜相差甚远，但是还是有可能在前期圆锥角膜中并未完全与普通角膜区分开(针对现在使用地形图与断层扫描的方法)。由于现在的临床主要需要就是这种案例的早期诊断，我们的方法结合地形图与断层扫描，可能是一种十分有优势的更加稳妥的早期诊断的方法。考虑到早期基质前表面的锥形可能被上皮改变弥补，我们清楚的是早期圆锥角膜的改变可能在某些情况下不能被检测处来；尽管伴随角膜后表面的改变，但是后表面异常的特异性或许不够敏感，不足以作为诊断圆锥角膜的标志。我们结合上皮与基质厚度的参数还有角膜后表面形状因素来考虑，就可以改善早期圆锥角膜的自动识别方法；这也会是我们今后这方面研究的重点。

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